Neue Enzyme und Enzym-Modelle

Im Gegensatz zu Synthesen im Labor werden in lebenden Organismen die meisten Reaktionen für die Herstellung oder den Abbau von Molekülen mit Enzymen durchgeführt. Enzyme sind makromolekulare Katalysatoren, die durch Kondensation von Aminosäuren entstanden sind. Ihre Fähigkeit zur Umsetzung ganz bestimmter Moleküle, sog. Substrate, beruht auf der reversiblen Bindung und Orientierung durch entsprechende Aminosäuren des Proteins am aktiven Zentrum, der Domäne des Enzyms, wo die chemische Reaktion durchgeführt wird. Dieses Phänomen wird heute im allgemeinen mit dem Begriff molekulare Erkennung umschrieben und manifestiert sich in der Spezifität mit der enzymatische Reaktionen gewöhnlich ablaufen. Die chemische Reaktivität von Enzymen, d.h. die Eigenschaft nur ganz definierte Reaktionen zu katalysieren, ist hingegen bedingt durch Strukturelemente, die das aktive Zentrum bilden. Dabei handelt es sich häufig um an das Protein gebundene Metallkomplexe oder um mehrere kooperativ arbeitende Aminosäuren des Proteins, die als Säure-Basen Katalysatoren wirken oder kovalente Zwischenprodukte mit dem Substrat bilden können.

Mehrere Faktoren sind für das Interesse der organischen Chemie an Enzymen verantwortlich. Einerseits sind es die oben erwähnte selektive Substratbindung und die Katalyse. Andererseits sind es die extrem milden Bedingungen bei denen Umsetzungen stattfinden, die im Labor unter konventionellen Bedingungen nicht durchführbar sind. Es sei betont, dass es sich bei Enzymen um Systeme handelt, die im Laufe der Evolution hochoptimiert wurden, und man kann ohne Uebertreibung sagen, dass die enzymatische Reaktionsdurchführung als Vorbild bei der Entwicklung synthetischer Katalysatoren dienen kann. Demzufolge sind das Verständnis dieser Optimierungsprozesse, die Kenntnis der Reaktionsmechanismen sowie genauer Strukturparameter auf Grund von Röntgenstrukturanalysen unabdingbar für die Entwicklung analoger Katalysatoren.

In der Forschungsgruppe von Prof. Wolf-D. Woggon am Institut für Organische Chemie ist man im Rahmen eines Schwerpunktes Bioorganische Chemie mit der Untersuchung bisher unbekannter Enzyme beschäftigt, die ungewöhnliche Reaktionen katalysieren.

In diese Kategorie gehört z.B. das Protein Tocopherol Cyclase, das erstmals aus blau-grünen Algen (Cyanobacteria) isoliert wurde und das in diesen Microorganismen den letzten Schritt in der Biosynthese von g-Tocopherol, Vitamin E, katalysiert. Diese Reaktion ist sowohl von theoretischem als auch von synthetischem Interesse. Das Enzym wurde deshalb umfassend untersucht, d.h. das Molekulargewicht bestimmt und untersucht, wie das Substrat und strukturähnliche Verbindungen an das Protein binden (Substratspezifität) und ferner aufgeklärt, wie die chemische Reaktion vom Enzym katalysiert wird (Reaktionsmechanismus). Kürzlich ist auch die chromatographische Reinigung des Proteins gelungen, so dass eine präparative Nutzung für die Herstellung von Vitamin E möglich ist. Darüber hinaus erlaubt die Kenntnis des Reaktionsmechanismus der Tocopherol Cyclase die Entwicklung alternativer Katalysatoren; als solche kommen Metallkomplexe und monoklonale Antikörper in Frage. Antikörper sind Proteine, die normalerweise vom tierischen und menschlichen Organismus als Immunantwort auf körperfremde Moleküle gebildet werden. Die wichtigste Eigenschaft von Antikörpern ist die spezifische Bindung von Fremdmolekülen. Antikörper sind grundsätzlich dann für die Katalyse chemischer Reaktionen geeignet, wenn es gelingt, Antikörper gegen Moleküle zu erzeugen, deren Struktur substrat- bzw. produktähnlich sind.


Im Rahmen eines weiteren, vitamin-orientierten Projektes wird die enzymatische Spaltung von b,b-Carotin zu Retinal, der Vorstufe von Vitamin A, untersucht. Das Enzym ist demzufolge für unsere Ernährung von grosser Bedeutung . Es wird gereinigt und es werden Enzym-Modelle hergestellt, deren Untersuchung zu der wichtigen Fragestellung beitragen soll: wie kontrolliert das Protein ganz spezifisch die Spaltung einer einzigen von insgesamt 11 Doppelbindungen im Substrat b,b-Carotin ?


Ein grosser Teil der Forschungsaktivitäten der Arbeitsgruppe konzentriert sich auf Häm-Thiolat Proteine, die, wie der Name andeutet, im aktiven Zentrum einen sauerstoff-bindenden Eisenkomplex als Katalysator besitzen, dessen Struktur dem tiefroten Metallkomplex des Hämoglobins ähnelt. Bei den Häm-Thiolat Proteinen handelt es sich um Enzyme, die in allen Organismen vorkommen, zu ihnen gehören u.a. die NO-Synthase und alle Cytochrome P450. Letztere sind Katalysatoren, die z.B. in der menschlichen Leber dafür sorgen, dass Medikamente oxidiert werden (Metabolismus) und die darüber hinaus in den Keimdrüsen wesentlich an der Synthese der Steroidhormone aus Cholesterin beteiligt sind.

Enzym-Modell für Cytochrom P450


Durch Herstellung geeigneter Modellverbindungen gewinnt man wichtige Informationen über die für die Reaktivität dieser Enzymgruppe entscheidenden Substrukturen. Durch deren systematische Variation gelangt man zu synthetischen Enzym-Modellen, die die gleichen ungewöhnlichen Reaktionen katalysieren wie die körpereigenen Enzyme. Es ist ferner möglich, Verbindungen zu synthetisieren, die nicht fassbare Zwischenprodukte des komplizierten enzymatischen Reaktionsablaufes repräsentieren und deren Untersuchung eine genauere Kenntnis des betreffenden Reaktionsmechanismus ermöglicht. Von genereller Bedeutung ist hier der Aspekt, dass Systeme herstellbar sind, die aus Medikamenten die gleichen Oxidationsprodukte ( Metaboliten) erzeugen, wie es heute üblicherweise nur im Tierversuch möglich ist. Es ist wichtig zu wissen, dass die Kenntnis der Strukturen von Medikamenten-Metaboliten sowie ihre Verfügbarkeit in Grammengen für eine Toxizitätsprüfung vor der Medikamenten-Zulassung unerlässlich sind.

Neue Enzyme und Enzym-Modelle ist ein Forschungsprogramm, dessen Fragestellungen, dessen Methoden und Problemlösungen sich nicht an den Strukturen eines traditionellen Wissenschaftsbetriebes orientieren. Die Thematik ist vielmehr in hohem Masse fachübergreifend und enthält Aspekte der Anorganischen Chemie, Biochemie, Immunologie, Molekularbiologie und nicht zuletzt der Organischen Chemie. Für den wissenschaftlichen Erfolg auf diesem Gebiet und letztlich für die Lösung anwendungstechnischer Probleme von allgemeiner Bedeutung braucht es neben hochmotivierten Mitarbeitern und grosszügigen Geldgebern vor allem ein intellektuell stimulierendes Umfeld mit guten Kooperationen. In diesem Zusammenhang kommt die neue Universitäts-Struktur der Durchführung eines solchen Programmes sehr entgegen.


Foto P.Eglin

Professor Woggon promovierte 1975 an der Universität Zürich. Nach einem Postdoc-Aufenthalt in Cambridge (England) habilitierte er sich 1985 in Zürich und folgte 1995 einem Ruf an die Universität Basel. Seine Forschungsinteressen sind von Anfang an der "Life Science" zuzuordnen, so hat er wichtige Beiträge zur Biosynthese und biologischen Bedeutung von Insektenpheromonen geleistet, auf dem Gebiet der Biosynthese von Vitamin B12 publiziert und sich in der letzten Zeit auf die Untersuchung neuer Enzyme und der Synthese entsprechender Enzym-Modelle konzentriert.


 
 


Chemikerin? - Chemikerin!

1990 betrug der Frauenanteil bei den in der Schweiz beschäftigten Chemikerinnen und Chemikern 11%. Dies dürfte sich bald ändern. Die Graphik zeigt den Anteil Frauen, die mit einem Chemiestudium an der Uni Basel seit 1980 begonnen haben. Die Tendenz ist deutlich steigend, wenn der Anteil auch immer noch klein ist. Ähnlich sieht die Tendenz gesamtschweizerisch aus, während in den USA der Prozess schon weiter fortgeschritten ist. Dort nahm die Anzahl Doktorandinnen in Chemie von 1974 bis 1994 von 11% auf 30% zu! Die Basler Statistik zeigt auch, dass Frauen genauso erfolgreich wie Männer studieren, blieb doch ihr Anteil, sowohl beim Diplom, als auch bei den Doktoraten über den untersuchten Zeitraum erhalten.


Es folgen drei kurze Stellungsnahmen von Chemikerinnen an unserer Uni:


Eine akademische Karriere in Chemie für Frauen?

Mein Interesse für die Naturwissenschaften erwachte, als ich ein reines Mädchen-Gymnasium besuchte. Nur etwa 12% meines Jahrgangs wählten Vorbereitungskurse für die Universität im naturwissenschaftlichen Bereich. Während meines Diplom- und Doktorstudiums an der Universität in England fiel mir auf, wie wenige Frauen anscheinend diese Möglichkeit wählten. Dies galt besonders während dem Doktorieren und noch mehr, als ich als "post-doc" Mitarbeiterin eine akademische Stelle suchte. Mein zweiter Lehrauftrag führte mich nach Cambridge (England), wo ich das Privileg hatte, die erste Frau zu sein, die für ein "University Lectureship" in Chemie berufen wurde.

Sollte dies Frauen entmutigen? Was würde ich einer Frau raten, die eine akademische Karriere in Chemie anstrebt? Diese Fragen wurden mir von Studentinnen oft gestellt, und ich glaube, die wichtigste Antwort ist: Du solltest Chemikerin sein, nicht eine Frau, die sich mit Chemie beschäftigt. In der heutigen Zeit gibt es keine ausgeprägte Diskriminierung der Frauen in chemischen Berufen, sei es in der Industrie oder an der Universität. Unter der Voraussetzung, dass du genügend Selbstvertrauen hast, den Schauplatz zu betreten, kannst du Erfolg haben; aber dies ist natürlich in allen Berufen so. Manchmal gilt es, Hindernisse zu überwinden und schwierige Entscheide zu fällen, und dies gilt sowohl für Männer wie für Frauen. Dazu gehört sicher auch, wie man Verpflichtungen im Haushalt und Karriere vereinbaren kann. Es gibt immer Lösungen, und deine Karriere kann, als Reaktion auf Wechsel in den äusseren Umständen, überraschende Wendungen nehmen.

Allen Frauen, die daran denken, eine Karriere in Chemie anzustreben - viel Glück!

PD Dr. Catherine E. Housecroft, Dozentin, Institut für Anorganische Chemie


Ich studierte Chemie, obwohl meine Umgebung wenig Verständnis dafür hatte. Immer hiess es: Du als Frau Chemie studieren!

Ich denke, die Erfahrungen, die ich im Studium machte, sind nicht anders als die, die eine Frau in einem andern Studium macht. Ja gewiss, man hat weniger weibliche Mitstudierende und kaum eine Professorin, wie in andern Studiengängen, aber auch die männlichen Mitstudierenden hatten ihre Mühe beim Lösen von Übungen und gewissen Versuchen im Praktikum. Es gab vielleicht die eine oder andere Ausnahme, wo wir Frauen schlechter wegkamen, so z.B. dass ältere Professoren einfach Mühe hatten zu akzeptieren, dass nun auch Frauen diesen Bildungsweg einschlagen können. Aber ansonsten ist es wie überall im Leben, es gibt Frauen und Männer und die sind nicht immer gleich, aber mit dem Chemiestudium selbst hat dies wenig zu tun.

Olivia Forrer, Doktorandin, Institut für Organische Chemie


Für mich war eine Frau, die Chemie studiert, nie etwas exotisches, da in der Kantonsschule Zug unter anderen zwei Chemikerinnen dieses Fach unterrichten. Sicher etwas beeinflusst von meiner Chemielehrerin entschloss ich mich zum Chemiestudium. Mein Umfeld hat meinen Entscheid positiv aufgenommen. " Chemie, das finde ich gut!", hiess es, aber auch "mutig" war ein Kommentar. Mutig wohl deshalb, weil eben nur wenige Frauen dieses Studium ergreifen und in vielen Köpfen noch immer das Vorurteil "Frauen = mathematisch unbegabt" haftet.

Von einer Bevorzugung oder Benachteiligung als Frau habe ich während meines Studiums nichts gemerkt. Ich habe diese vier Jahre als schöne und spannende Zeit erlebt. Ich fühlte mich nicht ausgeschlossen von meinen Studienkollegen, ich war überall dabei, auch beim Fussballspielen. Trotzdem war ich froh, nicht die einzige Frau in meinem Semester zu sein.

Ich studierte Chemie, weil die Chemie mich fasziniert und interessiert, davon konnte mich auch der kleine Frauenanteil nicht abbringen - und bereut habe ich meinen Entscheid noch nie.

Doris Roth, Doktorandin, Institut für Physikalische Chemie



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